המייסדים הם ניצולי שואה, משרידי מחנה הריכוז בוכנוואלד שבגרמניה. ביוני 1945, זמן קצר לאחר השחרור מהמחנה הקימו את 'קיבוץ בוכנוואלד'. לפני עלייתם ארצה עברו חברי הגרעין הכשרה בגרמניה. לגרעין הצטרפו חברי תנועת נח"ם (נוער חלוצי מאוחד) יוצאי גטאות ומחנות וכן גם חברי תנועות נוער חלוציות, ששירתו במלחמה בצבא הרוסי. לאחר עלייתו ארצה קיבל 'קיבוץ בוכנוואלד' הכשרה בקיבוץ אפיקים, ואחרי כן התיישב זמנית בנחלת יהודה. ב-20 ביוני 1948, בהפוגה הראשונה במלחמת העצמאות, עלו החברים על הקרקע באדמות 'שפון', חווה חקלאית טמפלרית שנעזבה. הקיבוץ הוקם כיישוב משלט בסמוך לרמלה הערבית.

בראשית שנות החמישים, בעקבות הפילוג בתנועת 'הקיבוץ המאוחד' נקלטו בנצר סרני כחמישים משפחות מגבעת ברנר, בהן מוותיקי הקיבוץ וממייסדיו, וכן קבוצות קטנות מהקיבוצים רגבים, עין גב ושפיים.

בתחילה נקרא היישוב 'נצר', בעקבות הפסוק 'ויצא חוטר מגזע ישי ונצר משורשיו יפרה' (ישעיהו י"א א'). בהמשך שונה השם ל'נצר סרני', על שם חיים אנצו סרני מצנחני היישוב, שיצא בשליחות לאירופה במלחמת העולם השנייה, נתפס והוצא להורג בידי הנאצים.