כפר גלעדי הוקם בשנת 1916 על ידי קבוצה מאנשי 'השומר' בראשותו של ישראל גלעדי. חברי הקבוצה ביקשו להקים כפר של שומרים שיתפרנס לא רק משמירה אלא גם מעבודת האדמה. בתחילה נקרא היישוב 'כפר בר גיורא' על שם ארגון בר גיורא. היישוב הוקם על גבעה באזור שבו שכנו כנופיות שודדים. בתחילה התגוררו המתיישבים במטולה, עבדו בשמירה על המושבה וביום עיבדו את האדמות שקיבלו מיק"א. בשנת 1917 הועבר למקום צריף עץ ממחניים הנטושה והורכב על הגבעה. המתיישבים עברו להתגורר בצריף וניהלו במקום חיי קומונה. כעבור חודשים אחדים נאסרו כל הגברים ביישוב על ידי השלטונות העות'מאניים, והיישוב נעזב ונחרב. כעבור שבועות אחדים שוחררו חלק מהאסירים, חזרו למקום והקימו אותו מחדש. בשנת 1918 לאחר פטירתו של ישראל גלעדי ממייסדי היישוב ומראשי ארגון 'השומר' החליטו החברים לקרוא ליישוב על שמו.
אחרי מאורעות תל חי במרץ 1920 ננטש כפר גלעדי יחד עם מטולה ותל חי. ב-5 באוקטובר 1920 חזרו אנשי כפר גלעדי למקום ושיקמו אותו כיישוב קיבוצי. הצטרפו אליהם אנשי 'השומר' שעזבו את תל עדשים. בשנות ה-20 הצטרפו לקיבוץ גם חברים מ'גדוד העבודה'. בשנת 1921 נבנה בית האבן הראשון ששימש למגורי התושבים ובו שוכנו גם חדר האוכל, בית הספר, הרפת והאורווה. בשנת 1924 החלה בניית בתי אבן למגורים.
אנשי הקיבוץ עסקו בפיתוח המשק החקלאי ובניסיונות ראשונים לפיתוח תעשייה. במקביל, תוך דבקות ברוח 'השומר' היו פעילים בהעפלה היבשתית מלבנון וסוריה ובאיסוף נשק. החל משנות ה-20 שימש כפר גלעדי כתחנת מעבר מרכזית למעפילים שהגיעו לארץ ישראל דרך סוריה ולבנון. משנת 1921 ועד הקמת המדינה נבנו בקיבוץ כעשרים 'סליקים' תת קרקעיים לנשק.
בשנת
1926 התאחדו תל חי וכפר גלעדי לקיבוץ אחד ותושבי תל חי עברו לכפר גלעדי. בעקבות הזדקנות אנשי 'השומר' ובשל מיעוט התקציבים והסיוע מצד המוסדות, הואטה התפתחות הקיבוץ ונדרש שינוי. בשנת 1932 הצטרפה לקיבוץ קבוצה של חברי 'השומר הצעיר-נצ"ח' מלטביה, שקיבלו הכשרה בלטביה ובחצר כנרת והקימו משק בטבריה עילית שנקרא 'קיבוץ טבריה'. הצטרפותם הביאה לשינוי דמוגרפי-חברתי והשפיע על דמותו של היישוב. המצטרפים החדשים, בתוספת חברים נוספים שהגיעו ישירות מליטא, המשיכו בדרכם של אנשי 'השומר' ועסקו בהעפלה ובאיסוף נשק.
בשנת 1936 הצטרפה לקיבוץ קבוצה ראשונה של עולים מגרמניה חברי תנועת 'הבונים' והביאה איתה רוח חדשה של תרבות ועשייה. בקיבוץ הוכשרו גרעינים וחברות נוער שהקימו בהמשך קיבוצים משלהם.
בשנות המאבק בבריטים שימש הקיבוץ בסיס לפלוגות השדה, לפלמ"ח ובסיס חשוב להעפלה מגבולות סוריה ולבנון. במלחמת העצמאות יוצרו במסגריית כפר גלעדי אמצעי לחימה כגון ה'דווידקה' ומתקנים לפריצת מחסומים.
בשנת 1951 בעקבות הפילוג ב'קיבוץ המאוחד' הצטרף כפר גלעדי ל'איחוד הקבוצות והקיבוצים'. חלק מחברי הקיבוץ עברו לקיבוץ הגושרים וקבוצה מחברי דפנה עברה לכפר גלעדי.
חברי הקיבוץ מתפרנסים כיום מתעשייה, חציבה, חקלאות, תיירות ועסקים קטנים. בשנת 2004 עבר הקיבוץ תהליך של של שינוי אורחות החיים והנהגת משכורות דיפרנציאליות.
במהלך המלחמה בלבנון בקיץ 2006 הופצץ הקיבוץ במרגמות ובקטיושות. פגז קטיושה נפל על קבוצה של חיילי מילואים ששהו בכניסה לבית הקברות, גרם למותם של 12 חיילים ולפציעתם של אחרים.
בבית הקברות הסמוך לכפר גלעדי ניצב פסל 'הארי השואג' המציין את גבורתם של מגיני תל חי ובראשם יוסף טרומפלדור. בבית הקברות קבורים רבים מחברי ארגון 'השומר'. בקיבוץ נמצא גם מוזיאון 'בית השומר' המציג את תולדותיו של ארגון 'השומר'.