קיבוץ אשדות יעקב הוקם על ידי חברי 'החלוץ' מלטביה, מהפלג הירושלמי של קואופרטיב 'אחדות', אשר התיישבו בשנת 1924 באדמות ג'יסר (קיבוץ גשר של היום). למייסדים הצטרפו קבוצות חלוצים מפולין ומרוסיה. חברי הקיבוץ התפרנסו בעיקר מעבודה בתחנת הכח בנהריים. בשנת 1935 עברו המתיישבים ליישוב הקבע על אדמות דלהמיה. לקיבוץ הצטרפו הכשרות נוספות מעולי פולין וגרמניה וחברות נוער מהארץ. בשנות ה-40 גדל הקיבוץ, התפתח והיה לאחד הקיבוצים הגדולים והחזקים בתנועה הקיבוצית. בשנות השיא מנה הקיבוץ יותר מאלף חברים. המשק החקלאי כלל גן ירק גדול, גן נוי עם משתלת ורדים, פלחה, כרם, עדר כבשים, מדגה ועדר סוסים.  בקיבוץ הוקם מפעל 'אשד' לעיבוד תוצרת חקלאית שהיה לבית חרושת גדול ומצליח ויצר מיצים, תרכיזים וריבות עבור השוק המקומי והצבא הבריטי. בסמוך לקיבוץ בנתה חברת 'אוירון' שדה תעופה ושם נערך קורס הטיס הראשון בארץ.

לפני הקמת המדינה היה במקום בסיס של הפלמ"ח. במלחמת העצמאות סבל הקיבוץ מהפגזות.

בשנת 1951 בעקבות הפילוג בתנועת 'הקיבוץ המאוחד' התפלג קיבוץ אשדות יעקב. אנשי מפא"י עברו לתנועת איחוד הקבוצות והקיבוצים נשארו במקום ושינו את שמם לאשדות יעקב (איחוד). אנשי מפ"ם נשארו בתנועת הקיבוץ המאוחד, עברו צפונה והקימו את אשדות יעקב (מאוחד).

הקיבוץ נקרא על שמו של יעקב ג'יימס רוטשילד, נשיא פיק"א, ועל שם מפל (אשד) בנהר הירמוך הסמוך ליישוב.