הסתדרות 'הפועל המזרחי' נוסדה ב-16 באפריל 1922 בירושלים על ידי כשלושים נציגים של מאות חלוצים דתיים שעלו לארץ ישראל ממזרח אירופה לאחר מלחמת העולם הראשונה. חלוצים אלה ביקשו להשתתף בבניין הארץ, תוך שמירה על מצוות התורה, ולהקים בארץ חברה דתית עובדת המקיימת חיי עבודת כפיים בשילוב עם קיום מצוות ולימוד תורה. 'הפועל המזרחי' הוקמה במטרה לאגד את החלוצים הדתיים כשותפים פעילים בבנין הארץ תוך שילוב ערכי התורה עם ערכים סוציאליסטיים ברוח הסיסמה 'תורה ועבודה'.
בשנת 1923 החלה 'הפועל המזרחי' לפעול כהסתדרות נפרדת: פתחה מטבחי פועלים כשרים בתל-אביב, ירושלים, חיפה ופתח תקווה; הקימה לשכות עבודה עצמאיות, שסייעו במציאת עבודה וברכישת מקצוע; הפעילה קופת חולים עצמאית. בשנת 1924 התפלגה 'הפועל המזרחי' בעקבות החלטת הפלג השמאלי בתנועה להצטרף להסתדרות הכללית. בשנת 1928 פרשה 'הפועל המזרחי' מההסתדרות הכללית והתאחדה שוב, לאחר שהסכימה עם ההסתדרות על חלוקת עבודה ושיתוף פעולה בקופת חולים. ההסכם לא יצא לפועל במלואו, אך במהלך שנות ה-40 התחזק שיתוף הפעולה עם ההסתדרות ו'הפועל המזרחי' הצטרפה בהדרגה למסגרותיה השונות - האיגוד המקצועי, הסתדרות המורים, המרכז החקלאי.
'הפועל המזרחי' פעלה כחלק מתנועת ה'מזרחי' העולמית ושיתפה עמה פעולה בתוך התנועה הציונית
בתחום המדיני ובתחום החינוך. עם זאת היו עימותים בין התנועות על רקע ההבדלים בינהן: ה'מזרחי' היתה תנועה של המעמד הבינוני, שהלכה בדרכי הציונות הכללית, בעוד ש'הפועל המזרחי' היתה תנועה של פועלים, שהלכה בדרכי תנועת העבודה, דגלה בעקרונות של שיוויון וצדק סוציאלי ויחסה חשיבות רבה לפעילות
המעשית וההתישבותית. 'המזרחי' חששה מפני עצמאותה והתחזקותה של 'הפועל המזרחי', ולכן תמכתה בה באופן מוגבל ביותר והקשתה על פעילותה. במקביל, התקשתה 'הפועל המזרחי' לשתף פעולה עם ההסתדרות הכללית בשל עמדותיה השונות (הדגשת ייחודו של עם ישראל, ההתנגדות לרעיון מלחמת מעמדות והדרישה לבוררות בסכסוכי עבודה) ובשל הופעתה כגורם מתבדל בשוק העבודה.
בשנת 1925 יסדה 'הפועל המזרחי' מסגרת עולמית בשם 'הברית העולמית של תנועת תורה ועבודה', אליה השתייכו 'צעירי המזרחי' והתנועות החלוציות של ה'מזרחי' בארצות שונות. בשנות ה-30 התפשטה התנועה ברחבי תבל, הקימה מרכזים ארציים וסניפים
במדינות רבות וניהלה פעולה חינוכית ורעיונית ענפה.
בשנת 1929 נוסדה 'בני עקיבא' כתנועת הנוער של 'הפועל המזרחי', ובשנת 1940 החלה הקמת רשת ישיבות הקשורה ל'בני עקיבא'. בשנת 1929 הוקמה מועצת פועלות של 'הפועל המזרחי' במטרה לספק תעסוקה לחברות ולסייע לעולות בקליטה, בדיור, בהכוונה ובהכשרה מקצועית. הוקמו גם מוסדות חינוך - גנים, בתי ילדים, מעונות ופנימיות - במטרה לאפשר לאמהות לצאת לעבודה. בשנת 1939 נוסדה אגודת הספורט 'אליצור'. במהלך השנים נוסדו מוסדות כלכליים: 'קרן תורה ועבודה' (המכשיר הכספי של התנועה), חברה משכנת, קואופרטיבים לבנין ולהובלה, בית דפוס, קופות מלווה ועוד.
מאז הקמתה יחסה התנועה חשיבות רבה לפעולה ההתיישבותית. בשנות ה-20 החלו להתארגן קבוצות הכשרה של בני נוער דתי חלוצי שעלו ארצה מאירופה. בשנת 1935 התאגדו קבוצות אלה במסגרת 'חבר הקבוצות של הפועל
המזרחי' שהפך בשנת 1938 לארגון 'הקיבוץ הדתי'. בשנת 1937 התישבה בעמק בית שאן הקבוצה הדתית הראשונה, טירת צבי, ובעקבותיה הוקמו קבוצות נוספות בעמק בית שאן, בגוש עציון ובנגב. בשנת 1927 הוקם בעמק יזרעאל מושב העובדים הראשון של התנועה, שדה יעקב, ועד קום המדינה נוסדו שמונה מושבי עובדים. בתקופת העליה הגדולה של שנות ה-50 הקימה 'הפועל המזרחי' 50 מושבי עולים וארבעה מושבים
שיתופיים. מושבי התנועה מאורגנים במסגרת 'איגוד המושבים של הפועל המזרחי'.
חברי התנועה שירתו בכוחות המגן העבריים והשתתפו בפעילות ההעפלה. במסגרת הפלמ"ח הוקמה פלוגה דתית שחבריה התפרסמו במאבקם העיקש לשמור על ביריה כנקודת יישוב יהודית.
עם קום המדינה השתתפו נציגי 'הפועל המזרחי' במועצת המדינה הזמנית ובממשלה הזמנית. בכנסת הראשונה התמודדה 'הפועל המזרחי' במסגרת חזית דתית מאוחדת
(שכללה גם את ה'מזרחי', 'אגודת ישראל' ו'פועלי אגודת ישראל'), שבה הייתה המפלגה
הגדולה ביותר. בבחירות לכנסת השנייה התמודדה 'הפועל המזרחי' באופן עצמאי וזכתה
בשמונה מנדטים. בבחירות לכנסת השלישית ההתמודדה יחד עם ה'מזרחי' במסגרת 'חזית דתית לאומית'. בשנת 1956 התאחדו
המפלגות והקימו את המפד"ל. המרכיב המרכזי במפד"ל היתה 'הפועל המזרחי', שהלכה והתחזקה במהלך השנים והיתה לכוח המוביל ביהדות הדתית, במקביל להחלשות תנועת האם שלה ה'מזרחי'. 'הפועל המזרחי' לא שבה לההתמודד כמפלגה נפרדת, אך היא המשיכה לפעול כארגון עובדים דתיים ('הסתדרות הפועל
המזרחי' שפעלה במקביל להסתדרות הכללית ובשיתוף פעולה עמה) ולקיים פעילות חברתית, תרבותית, כלכלית והתיישבותית.