נולד בליטא וקיבל חינוך דתי. בשנת 1873 עבר לגרמניה כדי להימנע מגיוס לצבא הרוסי. בגרמניה התיישב בעיר ממל והיה תלמידו של הרב יצחק רילף באמצעותו התוודע לרעיונות של תנועת 'חיבת ציון'. בשנות העשרים לחייו עסק במלאכות שונות ובמסחר. במהלך מסעותיו פגש את אהרון דוד גורדון, התחבר אליו, והושפע מרעיונותיו בנושא חשיבותה של שיבת ציון. בשנת 1884 הקים עסק לממכר עצים והיה לאיש אמיד. בשנת 1888 התרחבו עסקיו והוא עבר לגור בעיר קלן. לאחר שנכח בנאום של מקס בודנהיימר שעסק בתחיית העם היהודי, החל וולפסון לשאת נאומים משלו בנושאי ציונות ותוך זמן קצר היה לאחד הפעילים הבולטים בתנועת 'חיבת ציון' הגרמנית.

בשנת 1896 התפרסמה החוברת של הרצל, 'מדינת היהודים', שהותירה חותם עמוק על וולפסון. הוא נסע לוינה, ובמהרה נעשה לידידו הקרוב של הרצל וליד ימינו. הוא ליווה את הרצל במסעיו לארץ ישראל ולקושטא וטיפל בנושאים הכספיים של התנועה הציונית. בשנת 1902 הקים את בנק 'אוצר התיישבות היהודים' והיה נשיאו הראשון. בשנים 1904-1897 היה חבר הוועד הפועל הציוני המצומצם. ביוזמתו הוחלט שדגל התנועה הציונית יהיה כחול לבן כצבעי הטלית ושדמי החבר השנתיים להסתדרות הציונית ייקראו 'השקל הציוני'. היה ממייסדיה של ההסתדרות הציונית בגרמניה ושימש כגזבר שלה.

בשנת 1905, אחרי מותו של הרצל, בקונגרס הציוני ה-7 בבזל, נבחר וולפסון ליו"ר הוועד הפועל של ההסתדרות הציונית. במסגרת תפקידו התמקד בפעילויות לחיזוק התנועה הציונית והעביר את משרדי ההסתדרות הציונית והקרן הקיימת לקלן שבגרמניה. בשנת 1907 ייסד את ביטאונה הרשמי של התנועה 'העולם'. בשנת 1906, למרות בריאותו הרופפת, נסע לדרום אפריקה ויזם את הקמת ההסתדרות הציונית במקום.

בשנת 1907 בקונגרס הציוני ה-8 בהאג נבחר וולפסון לנשיא התנועה הציונית. במסורת 'הציונות המדינית' של הרצל הקדיש את רוב זמנו ומרצו לפעילות מדינית. נסע לטורקיה במטרה לקדם את רעיון הבית הלאומי, אך ביקורו נקטע עקב מהפכת 'הטורקים הצעירים'. באותה שנה נסע לרוסיה ולהונגריה ונפגש שם עם שרים ואנשי ממשל. ביקוריו ברוסיה ובהונגריה תרמו לחיזוק העניין הציוני בארצות אלו. למרות היותו 'ציוני מדיני' תמך גם בראשית 'העבודה המעשית' בארץ ישראל.

בפתיחת הקונגרס הציוני ה-10 בשנת 1911 הודיע וולפסון על התפטרותו מכהונת הנשיאות. התפטרותו באה עקב הרעה במצב בריאותו והתחזקותם של 'הציונים המעשיים' שתכננו להדיחו מהתפקיד. למרות שלא שימש יותר כנשיא ההסתדרות הציונית, המשיך לפעול למען התנועה, במיוחד בתחום הכספי והכלכלי.

בשנת 1952 הועלו עצמותיו לישראל ונטמנו בהר הרצל בירושלים. מכספי עזבונו הוקמה הספרייה הלאומית באוניברסיטה העברית בירושלים.