בשנת 1898 השתתף וייצמן בקונגרס הציוני השני ובאותה שנה עבר לפרייבורג שבשווייץ, שם קיבל תואר דוקטור בכימיה בשנת 1899. בשנת 1901 הקים עם צעירים נוספים את סיעת 'הפרקציה הדמוקרטית', אשר קראה ליתר דמוקרטיזציה בהסתדרות הציונית העולמית ודרשה כי התנועה הציונית תפעל גם בתחומי החינוך והתרבות. בקונגרס הציוני הששי בשנת 1903 נמנה עם המתנגדים החריפים לתוכנית אוגנדה. בשנת 1904 קיבל משרה באוניברסיטת מנצ'סטר ועקר לבריטניה. לצד פעילותו המדעית, והמשיך לעסוק בפעילות ציונית, ועשה נפשות לציונות בקרב מדינאים ועיתונאים בריטים בולטים, בהם הלורד ארתור ג'יימס בלפור. בקונגרס הציוני השמיני בשנת 1907 היה מראשי הדוגלים בציונות הסינתטית, אשר קראה לשילוב פעילות מדינית עם פעילות מעשית בארץ ישראל. באותה שנה גם ביקר לראשונה בארץ ישראל.
עם פרוץ מלחמת העולם הראשונה סבר וייצמן שעתיד הציונות מותנה בנצחונה של בריטניה וסילוק התורכים מארץ ישראל. למרות שהתנועה הציונית נקטה במדיניות נייטרלית, פעל וייצמן בחוגים המדיניים בבריטניה והתקרב למדינאים בכירים כגון דייוויד לויד ג'ורג', הרברט סמואל ווינסטון צ'רצ'יל. תגליתו המדעית של וייצמן משנת 1915, תהליך יעיל לייצר האצטון, תרמה רבות למאמץ המלחמתי הבריטי וסייעה לפעילותו המדינית. לפעילותו היתה תרומה מרכזית לפרסום הצהרת בלפור בשנת 1917 אשר היוותה נקודת מפנה בהסטוריה היהודית. הציונות זכתה להכרה בינלאומית ווייצמן הפך למנהיג ציוני בכיר.
באפריל 1918 הגיע וייצמן לארץ ישראל בראשות ועד הצירים, משלחת מטעם ההסתדרות הציונית, שנועדה לייעץ לבריטניה על דרכים ליישוב הארץ ולפיתוחה. ב-4 ביוני 1918 נפגש וייצמן עם האמיר פייסל, מנהיג התנועה הלאומית הערבית בנסיון לשיתוף פעולה בין שתי התנועות הלאומיות, היהודית והערבית. בינואר 1919 נחתם ביניהם הסכם אשר הסדיר את היחסים בין התנועות, אשר לא כובד בסופו של דבר.
בינואר 1919 ייצג וייצמן יחד עם נחום סוקולוב ומנחם אוסישקין את התנועה הציונית בוועידת השלום בפאריס, שדנה בהסדרים הבינלאומיים לאחר המלחמה. בספטמבר 1921, בקונגרס הציוני ה-12, נבחר וייצמן לנשיא ההסתדרות הציונית העולמית וביסס את תדיניותה על אוריינטציה בריטית, על פעילות מעשית מבוקרת ועל גיוס גורמים יהודייים לא ציוניים לעזרת המפעל הציוני. במהלך כהונתו התעמת עם זאב ז'בוטינסקי ועם מנהיגים יהודים מארצות הברית ופעל בשיתוף פעולה עם מנהיגי מפלגות הפועלים. בשנת 1929 הוכתרו מאמציו בהצלחה והוקמה הסוכנות היהודית המורחבת, כגוף משותף ליהודים הציוניים והלא ציוניים.
בעקבות פרסום הספר הלבן של פספילד בשנת 1930, אשר צימצם את זכויות היהודים
לעלייה ולהתיישבות, התפטר וייצמן מתפקידו לאות מחאה. אחרי שראש ממשלת
בריטניה, רמזיי מקדונלד, שיגר אליו איגרת אוהדת לרעיון הציוני ('איגרת מקדונלד'), חזר בו וייצמן מהתפטרותו. בשנת 1931 לא נבחר וייצמן לנשיא הקונגרס הציוני עקב המחלוקות עם ראשי התנועה הרוויזיוניסטית ותנועת הפועלים ובשל מדיניותו, שנתפסה כפרו-בריטית. עם זאת המשיך וייצמן להיות הדמות הבכירה במחנה הציוני והקו המדיני שלו המשיך להיות הקו המדיני של ההנהגה הציונית. בארבע השנים הבאות עסק וייצמן בגיוס כספים עבור התנועה הציונית ולמען קליטת פליטים יהודים מגרמניה והקים את מכון זיו ברחובות.
בשנת 1935 נבחר וייצמן שוב לנשיא ההסתדרות הציונית העולמית בתמיכת מפא"י. סמכויותיו צומצמו והעימותים בינו לבין דוד בן-גוריון, שמונה ליו"ר ההנהלה הציונית, הלכו וגברו. בעדותו בפני ועדת פיל, שנשלחה לארץ ישראל בעקבות פרוץ המרד הערבי, תבע וייצמן כי
יינתן בארץ מקלט למליוני היהודים הנרדפים בעולם.בשנת 1937 וייצמן, שתמך בעבר בשיתוף פעולה
מדיני בין יהודים וערבים בארץ ישראל, החל לתמוך ברעיון החלוקה של ועדת פיל ובהקמת מדינות נפרדות ליהודים ולערבים. עם פירסום ה'ספר הלבן'
של מקדונלד בשנת 1939 שהיווה נסיגה של בריטניה מהתחיבויותיה לישוב היהודי ולתנועה הציונית, תקף אותו וייצמן בחריפות והשקיע מאמצים כדי
לשנות את המדיניות הבריטית העוינת.
בתקופת מלחמת העולם השניה ניסה וייצמן לשפר את הקשרים של התנועה הציונית עם בריטניה וכן לפעול להקמת חטיבה יהודית לוחמת בצבא הבריטי, תוך ניצול ידידותו עם צ'רצ'יל והתגייסותו של הישוב היהודי למאמץ המלחמתי הבריטי. ההצלחה היתה מעטה ולכן העתיק וייצמן את מאמציו לארצות הברית, שם שהה רוב המלחמה וניסה להשיג בעזרת יהדות אמריקה תמיכה אמריקאית במטרות הציוניות בהסדרים שלאחר המלחמה.
ויצמן היה מיוזמי 'תכנית בילטמור', אשר התקבלה במאי 1942 בוועידה של מנהיגים ציוניים בניו יורק ואשר קראה להקמת מדינה יהודית. עם זאת הוא סבר שיש להימנע מעימות עם ממשלת בריטניה והמשיך לנהל משא-ומתן עם הממשל הבריטי למען ביטול גזירות 'הספר הלבן' ועליית אלפי יהודים, אשר ייצרו לאט לאט רוב בארץ. מדיניותו המתונה לא תאמה את המאבק שהחל להתפתח ביישוב כנגד המדיניות הבריטית מאז פרסום הספר הלבן של מקדונלד. על רקע זה העמיק המשבר בינו לבין בן-גוריון. היעדרותו מארץ-ישראל הגבירה את ניתוקו משאר חברי ההנהלה הציונית וצמצמה את השפעתו. במהלך המלחמה הורע מצב בריאותו של וייצמן הוא שכל את בנו אשר שירת בצבא הבריטי.
בשנת 1946, בקונגרס הציוני ה-22, לא זכה וייצמן לתמיכת הבוחרים בעמדותיו והתפטר מתפקידו כנשיא התנועה הציונית. עם זאת, הוא המשיך לנצל את קשריו והשפעתו ברחבי העולם למען הקמת המדינה ומילא תפקיד מרכזי במאמצי ההסברה הציונית בארצות הברית ובאו"ם. פעילותו תרמה לתמיכתה של ארצות הברית בתוכנית החלוקה שהציעה ועדת אונסקו"פ, ועדת האו"ם לשאלת ארץ-ישראל. בעקבות החלטת עצרת האומות המאוחדות על חלוקת ארץ-ישראל ב-29 בנובמבר 1948 הודיעו הבריטים
הודיעו על כוונתם לסיים את המנדט ב-15 במאי 1948. בזכות מאמציו של וייצמן הוחלט כי הנגב
יישאר בתחום המדינה היהודית, ופגישתו עם הנשיא האמריקאי טרומן הבטיחה הכרה של ארה"ב במדינה לכשתקום. לקראת סיום המנדט הבריטי תמך וייצמן בהכרזת עצמאות מייד עם עזיבת הבריטים.
במאי 1948 עם הקמתה של מדינת ישראל נבחר וייצמן לנשיאה זמני של מדינת ישראל, וב-16 בפברואר 1949 נבחר על ידי הכנסת הראשונה לנשיא הראשון של המדינה. בשל הסמכויות המצומצמות שנמסרו לו ובשל בריאותו הלקויה, לא מילא וייצמן תפקיד פעיל בהתוויית המדיניות של המדינה החדשה. ותפקידו היה ייצוגי בעיקרו. בשנת 1949, ביום הולדתו ה-75 של וייצמן, בברכתם של בני משפחת
זיו, נחנך במקומו של מכון זיו הצנוע, מכון וייצמן למדע.
ב-19 בנובמבר 1951 נבחר וייצמן ללא מתחרים לקדנציה נוספת כנשיא המדינה. ב-9 בנובמבר 1952 הוא נפטר לאחר מחלה ממושכת, ונטמן על פי בקשתו בגן ביתו שברחובות, במתחם מכון ויצמן למדע.